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把党的伟大自我革命进行到底******

把党的伟大自我革命进行到底

——习近平总书记二十届中央纪委二次全会重要讲话在与会同志中引发热烈反响

本报记者 赵 成

　　1月9日，习近平总书记在二十届中央纪委二次全会上发表重要讲话，强调要站在事关党长期执政、国家长治久安、人民幸福安康的高度，把全面从严治党作为党的长期战略、永恒课题，始终坚持问题导向，保持战略定力，发扬彻底的自我革命精神，永远吹冲锋号，把严的基调、严的措施、严的氛围长期坚持下去，把党的伟大自我革命进行到底。

　　习近平总书记的重要讲话在与会同志中引发热烈反响。与会同志表示，习近平总书记的重要讲话高屋建瓴、思想深邃、内涵丰富、论述精辟，具有很强的政治性、指导性、针对性，是深入推进全面从严治党的根本遵循，是新时代新征程纪检监察工作高质量发展的根本指引。

　　时刻保持解决大党独有难题的清醒和坚定

　　治国必先治党，党兴才能国强。新时代十年，以习近平同志为核心的党中央时刻保持解决大党独有难题的清醒和坚定，持之以恒推进全面从严治党，打出了一套自我革命的“组合拳”，党在革命性锻造中更加坚强有力、更加充满活力。

　　“习近平总书记用‘六个如何始终’深入阐述‘大党必须解决的独有难题’，告诫全党要时刻保持解决大党独有难题的清醒和坚定。”中央纪委委员，北京市纪委书记、监委主任陈健表示，在以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴的新征程上，我们可能面临风高浪急甚至惊涛骇浪的风险挑战。面对错综复杂的国际形势、艰巨繁重的国内改革发展稳定任务，必须始终牢记初心使命，加强党的政治、思想、组织建设，不断增强政治判断力、政治领悟力、政治执行力，及时发现和解决自身建设中存在的问题，确保党的二十大精神在京华大地形成生动实践。

　　“十年磨一剑。新时代十年，正是因为有习近平总书记带领全党以前所未有的决心和力度推进全面从严治党，我们党才赢得了全党高度团结统一、走在时代前列、带领人民实现中华民族伟大复兴的历史主动。”中央纪委委员，上海市纪委书记、监委代主任李仰哲表示，习近平总书记在重要讲话中深刻阐述“解决大党独有难题”，精准分析大党独有难题的形成原因、主要表现，为破解纪检监察工作新老难题提供了根本遵循。

　　与会同志表示，“全面从严治党永远在路上，要时刻保持解决大党独有难题的清醒和坚定”这一深刻论述，集中体现了习近平总书记高度的历史责任感、强烈的忧患意识。“这是习近平总书记从党和国家事业发展全局的高度，对全党提出的重要要求。”中央纪委委员，陕西省纪委书记、监委主任王兴宁说，面对新时代十年取得的成就，新时代新征程上，习近平总书记指明方向——一刻不停推进全面从严治党。

　　坚持制度治党、依规治党，健全全面从严治党体系

　　制度治党、依规治党是我们党全面从严治党的治本之策，是管党治党的基本方式。新时代十年，我们党不断深化对自我革命规律的认识，不断推进党的建设理论创新、实践创新、制度创新，初步构建起全面从严治党体系。

　　构建全面从严治党体系是一项具有全局性、开创性的工作。习近平总书记指出，“要坚持内容上全涵盖、对象上全覆盖、责任上全链条、制度上全贯通，进一步健全全面从严治党体系，使全面从严治党各项工作更好体现时代性、把握规律性、富于创造性。”

　　“这是一项纲举目张的工作，也是我们目前亟须解决的重大课题。”王兴宁说，纪检监察机关将继续履行好协助职责，推动形成在党中央统一领导下，各负其责、统一协调的管党治党责任格局，把严的基调落实到健全全面从严治党体系中，使全面从严治党各项工作更好体现时代性、把握规律性、富于创造性。

　　提到健全全面从严治党体系，“责任”是与会同志频频提及的关键词。

　　为破解管党治党责任落实中存在的虚化空转、各自为战、层层递减等问题，上海探索建立党委主体责任、纪委监督责任、党委书记第一责任人责任、班子成员“一岗双责”统一联动、合力运行的全面从严治党“四责协同”机制。李仰哲表示，将一体履行好纪委协助职责、监督专责和纪委书记作为班子成员的“一岗双责”，咬住“责任”不放，抓住“问责”要害，层层传导压力、层层压实责任，以管党治党责任落实撬动各项工作责任落实。

　　“下一步，我们将在全省公共工程领域探索构建以党内监督为主导、推动各类监督贯通协调的‘一张网’监督体系，推动公共工程领域突出问题得到有效治理，形成监管、监督同向发力、同频共振的运行机制，形成经验后我们将予以推广。”中央纪委委员，海南省纪委书记、监委主任陈国猛说。

　　坚定不移深入推进全面从严治党

　　全面从严治党永远在路上，党的自我革命永远在路上。习近平总书记在重要讲话中对坚定不移深入推进全面从严治党作出一系列战略部署。

　　政治监督要在具体化、精准化、常态化上下更大功夫，以有力政治监督保障党的二十大决策部署落实见效。王兴宁表示，陕西将聚焦学习贯彻落实党的二十大精神、聚焦党中央因时因势作出的重大决策、聚焦习近平总书记重要讲话重要指示精神、聚焦落实全面从严治党政治责任，开展项目化监督，着力发现问题、纠正偏差、督促整改，确保党中央令行禁止、政令畅通，确保各级党组织把拥护“两个确立”、做到“两个维护”落到实处。

　　作风建设必须常抓不懈、久久为功。“上海将分地域分领域分层级纠‘四风’树新风，用好大数据手段，健全精准识别形式主义、官僚主义的立体网络，在坚决查处违纪违法问题的同时追究上级领导干部失职失责问题，持续加固中央八项规定堤坝，以优良党风政风引领社风民风向上向善。”李仰哲说。

　　深化标本兼治、系统治理，一体推进不敢腐、不能腐、不想腐。“海南将着力提高一体推进不敢腐、不能腐、不想腐的能力和水平，突出重点领域，深化整治权力集中、资金密集、资源富集领域的腐败，坚决查处自贸港建设背景下的新型腐败和隐性腐败；推动腐败易发多发领域的体制机制创新改革，督促拓展完善‘机器管’系列建设，切断利益输送链条；不断扩大教育覆盖面和影响力，着力构建清廉社会生态。”陈国猛表示。

　　健全党统一领导、全面覆盖、权威高效的监督体系，是实现国家治理体系和治理能力现代化的重要标志。陈健介绍，“北京将加强‘三城一区’和副中心纪检监察体制调整后配套制度建设，深化政法、卫健、金融等系统派驻机构改革，探索推动向国有企事业单位派驻纪检监察组，推动以专门机构监督联系专门领域或系统，打牢纪检监察组织基础。”

　　蓝图已绘就，奋进正当时。与会同志表示，要深入学习贯彻习近平总书记重要讲话精神，深刻领悟“两个确立”的决定性意义，进一步增强“四个意识”、坚定“四个自信”、做到“两个维护”，在新时代新征程上一刻不停推进全面从严治党，深入推进新时代党的建设新的伟大工程，为全面建设社会主义现代化国家开好局起好步提供坚强保障。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）